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3D打印技術(shù)的快速發(fā)展使得直接利用細胞和聚合物材料的活性油墨打印器官樣、細胞致密組織的前景更加廣闊，當活性油墨被置于生理條件下時，細胞就會在聚合物基質(zhì)上施加機械力并動態(tài)改變墨水的形狀和機械性質(zhì)，為了幫助3D打印在組織工程中的發(fā)展，研究人員就需要對活性墨水的特性進行定量分析理解，以便其一旦被放入培養(yǎng)基中就能夠有效預(yù)測并控制形狀的演變。

日前，發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，研究者Morley等人就提供了關(guān)于活性墨水和其機械性能迄今為止最完整的定量化描述，相關(guān)研究或為后期4D生物打印奠定了一定基礎(chǔ)，在4D打印過程中，生物材料會進行一系列形態(tài)發(fā)生步驟來引導(dǎo)，比如改變印刷物體的生物學過程，而這些步驟都會匯聚于功能和結(jié)構(gòu)先進的最終形式。

最廣泛使用的3D打印機是一種基于擠壓的設(shè)備，其中墨水被推動通過噴嘴以形成具有特定直徑和幾何形狀的細絲;如今組織工程師已經(jīng)能夠?qū)⒊蔀闈{液的微粒轉(zhuǎn)變成為柔軟的材料，比如3D打印細胞混合物和細胞外基質(zhì)組分(ECM);漿液能夠抑制在重力作用下產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)單元的坍塌，在研究中，研究者Morley能利用一種自由形式的打印技術(shù)將活性墨水的細絲轉(zhuǎn)化稱為由聚合物微粒所形成的漿液，隨后其就會在介質(zhì)中轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w。

這些活性墨水由活的成纖維細胞(動物機體中最常見的細胞)和普遍存在的ECM蛋白—膠原蛋白-1組成，膠原蛋白能夠提供成纖維細胞附著并引發(fā)收縮反應(yīng)的基質(zhì)材料，這些打印出的長絲結(jié)構(gòu)具有一系列幾何形狀以及與成纖維細胞和膠原蛋白并不相同的組分，文章中，研究人員利用這些絲狀結(jié)構(gòu)作為最簡單構(gòu)建打印組織基本元件的模型，這類似于支撐框架中的單個梁。

研究者Morley等人測定了打印后細絲的幾何形狀如何隨時間而變化，因為細胞對膠原蛋白-1施加了牽引力并重塑了基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，通過系統(tǒng)性地改變長絲的厚度和長度，以及其膠原蛋白-1和細胞成分，研究人員就能夠全面理解生物材料中細絲的機械性能，盡管該研究僅限于簡單的細絲幾何形狀，但從原則上來講，其所得到的數(shù)據(jù)適用于機械模型，而該模型則能描述組織的變形及具有更復(fù)雜的細絲幾何形狀和模式的組織。

在一系列關(guān)鍵實驗中，研究者在細胞牽引下觀察到了四種類型的細絲行為，其能夠通過利用細絲的材料特性和微粒漿液的硬度來進行定量解釋(如圖)，在具有低剛性的微粒漿液中，細絲會彎曲成波狀形狀從而減輕細胞施加的內(nèi)應(yīng)力;然而，如果漿液變得更硬的話就能夠防止彎曲，在中等漿液的硬度下，長絲要么會破裂成為較小的部分，要么會發(fā)生縮短，這取決于長絲中膠原蛋白-1的濃度，為此研究人員提出了一種理論框架，其能夠幫助預(yù)測3D打印機的克隆參數(shù)如何決定后期行為的發(fā)生。

研究者認為，他們所提出的理論框架能為4D生物打印提供定量的工程指南，比如，其能夠?qū)毎虴CM組分的打印排列進行成像，這些組分能夠自發(fā)地改變形狀從而產(chǎn)生阻止和器官的合成形式，比如腎臟、肺臟和血管等，其要比現(xiàn)實更加真實。

然而在這一愿景成為現(xiàn)實之前，研究人員或許還面臨著很多挑戰(zhàn)，利用4D生物打印對功能性阻止進行工程化改造需要將大量活細胞和ECM組分整合到打印機所擠出的材料中，所有這些都將通過生物化學和機械方式彼此相互作用，那么多個偶聯(lián)的細絲如何在相互連接的框架中表現(xiàn)?其又是如何相互推拉的?而且細胞動力學本身如何隨著結(jié)構(gòu)曲線的變化而變化?目前研究人員并不清楚如何使用形態(tài)發(fā)生過程將更為復(fù)雜的物體工程化改造來得到一個穩(wěn)定的結(jié)果，或者是否這些過程并沒有研究人員所分析的細胞行為那樣強大，比如細胞增殖、分化和運動等。

最后，應(yīng)該指出的是，所有基于擠壓的打印技術(shù)都存在空間分辨率的問題，有趣的是，研究者Morley等人的觀察結(jié)果提出了組織工程可能會采用的解決方法，他們發(fā)現(xiàn)，這些細絲能夠在某個參數(shù)范圍內(nèi)發(fā)生收縮;因此，由于細胞牽引對整個打印對象的壓縮作用，打印組織結(jié)構(gòu)的有效空間分辨率可能要比打印機噴嘴的直徑要好得多。